Themenbereich B:
B01 - Rekonsolidierung von alkoholassoziierten Gedächtnisinhalten: Untersuchungen von zellulären Mechanismen und glutamatergen Interventionen
Projektleiter: Prof. Dr. Rainer Spanagel, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim
Mitarbeiter: Dr. Anita Hansson, Dr. Valentina Vengeliene
Beschreibung:
Wir interessieren uns für Extinktions- und Rekonsolidierungsprozesse des appetitiven Drogengedächtnisses und haben mehrere Extinktionsstudien durchgeführt, die die Bedeutung von Glutamatrezeptoren bei diesem Prozess und dem Rückfall bei alkoholabhängigen Ratten zeigen. Wir haben zum ersten Mal nachgewiesen, dass die pharmakologische Unterbrechung der Rekonsolidierung alkoholassoziierter Gedächtnisinhalte mittels NMDA Rezeptorantagonisten und Proteinsynthese-Inhibitoren möglich ist. Mit Hilfe der neuen „Daun02“ Inaktivierungsmethode beabsichtigen wir in der dritten Förderperiode, die neuronalen Ensembles, welche bei Rekonsolidierung von alkoholassoziierten Gedächtnisinhalten eine Rolle spielen, funktionell zu charakterisieren. Ferner versuchen wir über Blockade des NMDA Rezeptors während der Reaktivierungsphase den Rekonsolidierungsprozess pharmakologisch zu stören, um einen spezifischen alkoholasoziierten Gedächtnisinhalt dauerhaft zu löschen. Wir werden hierzu Memantin und Xenon einsetzen, um einen schnellen Transfer von klinisch nutzbaren Substanzen zu gewährleisten.
B03 - Profiling von Stress-, Umwelt- und Medikamenteneffekten mithilfe von Glucocorticoid-Rezeptor Reporter-Mäusen
Projektleiter: Prof. Dr. Peter Gass, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim
Mitarbeiter: Dr. Dragos Inta, Christoph Dormann
Beschreibung:
Stress und Glucocorticoidrezeptoren (GR) sind für die Pathophysiologie der Depression, Angst und Posttraumatischen Belastungsstörung bedeutsam. Die genaue Rolle des GR ist dabei noch unklar. Mithilfe transgener Reportermäuse mit einem induzierbaren GR response element wollen wir zeigen, wann und wo im Gehirn die GR-Transkription durch Stress aktiviert wird, physiologisch aber auch in Mausmodellen für psychische Störungen. Mittels Microarrays und chromatin immunoprecipitation möchten wir GR-kontrollierte Zielgene identifizieren. Durch Virus-vermittelte Änderungen der GR-Expression wollen wir eine funktionelle Rolle der identifizierten Hirnregionen und Zielgene für Verhaltensänderungen nachweisen.
B06 - Koordinierte Netzwerkaktivität im Hippokampus: Effekte von Glucocorticoiden und Stress auf die Formierung und Fortpflanzung neuronaler Assemblies
Projektleiter: Prof. Dr. Andreas Draguhn and Dr. Martin Both, Institut für Physiologie und Pathophysiologie, Universität Heidelberg
Mitarbeiter: Dr. Clemens Waldeck
Beschreibung:
Fast alle neuronalen Netzwerke bilden kohärente Oszillationsmuster aus, die mit Prozessen der Kognition und des Verhaltens korrelieren. Es wird allgemein angenommen, dass sich hierbei stabile neuronale Gruppen („assemblies“) bilden, die im Fall des deklarativen Gedächtnisses bestimmte Inhalte repräsentieren. Wir wollen die Signatur solcher Plastizitätsprozesse auf Ebene neuronaler Netzwerke untersuchen, indem wir verhaltenskorrelierte Feldpotential- bzw. EEG-Ableitungen hoch aufgelöst analysieren. Wir postulieren, dass solche elektrophysiologischen Daten Signaturen individueller Gedächtnisspuren enthalten. Schließlich sollen Störungen dieser Plastizität durch Interferenz mit Corticoid-Signalen untersucht werden.
B07 - Plastizität präfrontaler Netzwerke beim Menschen: Genetische Variation, zelluläre Mechanismen, und Modulation durch Neurofeedback
Projektleiter: Prof. Dr. Andreas Meyer-Lindenberg, Prof. Dr. Marcella Rietschel, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim und PD Dr. Jochen Utikal, Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg
Mitarbeiter: Dr. Axel Schäfer, Dr. Sandra Horschitz
Beschreibung:
Das Arbeitsprogramm beinhaltet drei Experimente an gesunden Kontrollprobanden, die mit der in der gegenwärtigen Förderperiode entwickelten Methode durch repetitive transkranielle Magnetstimulation und multimodale Bildgebung in Hinblick auf ihre präfrontale Plastizität und Konnektivität charakterisiert werden. Im ersten Experiment werden die Auswirkungen genomweit signifikanter Risikogenvarianten auf die präfrontale Plastizität und Konnektivität untersucht, indem mit Methoden der „Imaging genetics“ die Assoziation dieser Genotypen mit den multimodalen Bildgebungsdaten in der Gesamtgruppe untersucht werden. Im zweiten Experiment werden neuronal-synaptische Marker der Plastizität bestimmt und mit den Bildgebungsdaten in Beziehung gesetzt. Dazu werden aus Hautbiopsien induzierte pluripotente Stammzellen gewonnen, neuronal differenziert und charakterisiert, und mit Bildgebungsparametern der Plastizität korreliert. Im dritten Experiment wird die Frage untersucht, ob die in der gegenwärtigen Förderperiode identifizierten neuronalen Interaktionen durch Neurofeedback veränderbar sind. Dazu wird ein zusätzliches Konnektivitäts-Echtzeit-funktionell-magnetresonanztomographisches Experiment durchgeführt, in denen die Probanden lernen, präfrontal-hippokampale und zingulär-amygdaläre Konnektivität zu modulieren.
B08 - Phasische Dopaminmodulation von Spike-Timing-Dependent-Plasticity und deren Implikationen für assoziatives Lernen
Projektleiter: Prof. Dr. Daniel Durstewitz, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim und Dr. Wolfgang Kelsch, Medizinische Fakultät Heidelberg, Universität Heidelberg
Mitarbeiter: Zhjun Li, Dr. Sebastian Wieland
Beschreibung:
Phasische Antworten von dopaminergen (DA) Mittelhirnneuronen sind als wichtiges Lernsignal interpretiert worden, das adaptive Prozesse in innervierten Zielregionen wie dem medialen präfrontalen Cortex (mPFC) reguliert. Dieser ist selbst wiederum an assoziativen und Extinktions-Lernprozessen beteiligt. Mit optogenetischen und in-vitro elektrophysiologischen Mitteln untersuchen wir hier den Einfluss, den phasische DA-Antworten und die kürzlich beschriebene Co-Ausschüttung von Glutamat auf Spike-Timing-Dependent Plasticity im mPFC haben. Die experimentellen Ergebnisse werden übersetzt in eine formale Lernregel, die wiederum in komputationalen Netzwerkmodellen des mPFC in ihrem Einfluss auf Extinktions- und Assoziationslernen untersucht wird.
B09 - Mechanismen struktureller Plastizität in Netzwerken des Vorderhirns und Angstgedächtnis
Projektleiter: Prof. Dr. Rohini Kuner und Prof. Dr. Thomas Kuner, Medizinische Fakultät Heidelberg, Universität Heidelberg
Mitarbeiter: Vijayan Gangadharan
Beschreibung:
Ziel dieses Projekts ist es, die aktivitätsbedingte strukturelle Plastizität der synaptischen Kontakte im kortikal-hippokampalen Schaltkreis mittels in vivo Zweiphotonen-Mikroskopie bei Angstzuständen zu untersuchen. Anhand von Verhaltensanalysen bei konditional induzierbaren Mausmutanten möchten wir den spezifischen Beitrag der Semaphorin-PlexinB-RhoGTPase-Signaltransduktionsbahn zur Akquisition, Konsolidierung und Extinktion von kontextabhängigen Angsterinnerungen ausarbeiten und somit potenzielle kausale Verbindungen zwischen struktureller Plastizität und Angstgedächtnis aufklären.